2018-06-06 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

甲狀腺結(jié)節(jié) 超聲檢查 影像科

作者：王子瑤，沈嚴(yán)嚴(yán)，南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院超聲科

甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺疾病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)研究表明，隨著甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）的患病率逐年升高，全球約5%的女性與1%的男性發(fā)現(xiàn)有甲狀腺結(jié)節(jié)。診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的重要性在于明確甲狀腺癌的診斷。TC患者占甲狀腺結(jié)節(jié)患者的7%~15%。分化型TC占所有TC的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。

既往研究顯示，隨著臨床上隱匿性癌癥的發(fā)現(xiàn)（通過(guò)超聲或病理學(xué)檢查所得），自2000年以來(lái)TC的患病率較20世紀(jì)90年代增加1倍。Aschebrook-Kilfoy等預(yù)測(cè)，PTC的患病率仍將呈上升趨勢(shì)。因此，甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別對(duì)于患者的預(yù)后至關(guān)重要。超聲檢查及分子診斷技術(shù)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷各具有優(yōu)勢(shì)，但仍存在各自的局限性。應(yīng)用多種檢測(cè)方法共同診斷甲狀腺結(jié)節(jié)可能提高TC的術(shù)前診斷率。

1.甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲檢查方法

1.1二維及彩色多普勒超聲檢查

甲狀腺超聲檢查是目前最常用的一線檢查方法之一。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)明確指出，所有甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺腫患者均應(yīng)行超聲檢查。超聲檢查可評(píng)估甲狀腺腺體大小和實(shí)質(zhì)分布情況（均質(zhì)或不均質(zhì)），了解任何甲狀腺結(jié)節(jié)的位置、大小、形態(tài)、邊緣、縱橫比、內(nèi)部回聲（實(shí)性、囊性或混合性）、有無(wú)鈣化及鈣化的類型、內(nèi)部和周邊血流情況、結(jié)節(jié)與鄰近組織的關(guān)系以及頸部是否存在任何可疑的淋巴結(jié)。

甲狀腺惡性結(jié)節(jié)聲像圖可表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)實(shí)質(zhì)性低回聲結(jié)節(jié)或囊性無(wú)回聲結(jié)節(jié)中有實(shí)性低回聲成分，結(jié)節(jié)邊界不整、界限不清，邊緣呈鋸齒狀，縱橫比>１，內(nèi)部可見(jiàn)微鈣化或內(nèi)部血流信號(hào)豐富，彩色多普勒頻譜呈現(xiàn)高速、高阻型動(dòng)脈頻譜，阻力指數(shù)通常>0.65。

1.2超聲造影

由于混響偽像和分辨力的限制，常規(guī)超聲無(wú)法顯示小血管。超聲造影通過(guò)靜脈注射造影劑可有效反映并觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，不易產(chǎn)生偽像。超聲造影對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷的主要依據(jù)是增強(qiáng)模式和強(qiáng)化水平，同時(shí)較常規(guī)超聲可更準(zhǔn)確地顯示出病變的邊界。甲狀腺有豐富的微血管循環(huán)。正常甲狀腺實(shí)質(zhì)在靜脈注射造影劑后顯示出快速均勻的增強(qiáng)；而甲狀腺結(jié)節(jié)患者由于結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊的血管分布與正常腺體存在差異，因此其增強(qiáng)模式隨甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)不同而變化。Zhang等的研究表明，注入造影劑后，正常甲狀腺實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為快速均勻的增強(qiáng)。

甲狀腺結(jié)節(jié)的增強(qiáng)模式包括4種：①甲狀腺實(shí)質(zhì)均勻性增強(qiáng)；②甲狀腺實(shí)質(zhì)不均勻性增強(qiáng)；③甲狀腺實(shí)質(zhì)呈環(huán)狀增強(qiáng)；④甲狀腺實(shí)質(zhì)無(wú)增強(qiáng)。良性甲狀腺結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為均勻性增強(qiáng)或環(huán)狀增強(qiáng)，也可表現(xiàn)為無(wú)增強(qiáng)；而惡性甲狀腺結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)，這是由于結(jié)節(jié)內(nèi)部血供分布存在差異，但也有少數(shù)惡性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為環(huán)狀增強(qiáng)或無(wú)增強(qiáng)。由于不同性質(zhì)甲狀腺結(jié)節(jié)的造影表現(xiàn)存在一定的重疊，并且目前甲狀腺超聲造影的診斷指標(biāo)仍存在分歧，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，超聲造影僅能在一定程度上鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。

1.3超聲彈性成像

超聲彈性成像的原理是利用探頭對(duì)組織進(jìn)行外部加壓，從而誘發(fā)組織產(chǎn)生形變。通過(guò)形變量間接反映組織的硬度，從而鑒別其良惡性。良性結(jié)節(jié)的主要成分是膠質(zhì)和濾泡，硬度較低；惡性結(jié)節(jié)的主要成分是間質(zhì)及砂礫狀鈣化體，硬度較高。Rago等的小樣本研究表明，超聲彈性成像的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值接近100%，靈敏度高達(dá)97%，特異度高達(dá)100%。然而，Moon等對(duì)676例患者共703枚甲狀腺結(jié)節(jié)的研究結(jié)果表明，單純超聲彈性成像在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面的準(zhǔn)確性低于彩色多普勒超聲。

Azizi等對(duì)706例患者共912枚甲狀腺結(jié)節(jié)的研究表明，超聲彈性成像可作為T(mén)C的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且均優(yōu)于微鈣化、低回聲等其他預(yù)測(cè)因子。因此，盡管超聲彈性成像作為評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)的非侵入性方法略有價(jià)值，但其結(jié)果高度可變，且依賴于操作者的個(gè)人技能。超聲彈性成像僅能鑒別實(shí)性結(jié)節(jié)的良惡性，而對(duì)于囊性結(jié)節(jié)或部分囊性結(jié)節(jié)無(wú)效。此外，為保證測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，結(jié)節(jié)不能與前后平面中的其他結(jié)節(jié)重疊，故肥胖、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)融合以及甲狀腺結(jié)節(jié)位置靠后或靠下者均不適合。因此，與彩色多普勒超聲相比，超聲彈性成像并不能廣泛應(yīng)用于所有甲狀腺結(jié)節(jié)。

1.4超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢（ultrasound guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB）

超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺是術(shù)前鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其適應(yīng)證包括：①結(jié)節(jié)直徑>10mm，且超聲表現(xiàn)為實(shí)性低回聲；②結(jié)節(jié)直徑<10mm，但具有惡性的聲像特征；③結(jié)節(jié)直徑>5mm，且伴有高風(fēng)險(xiǎn)臨床病史；④任何大小的甲狀腺結(jié)節(jié)，但超聲提示已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象。US-FNAB診斷甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的靈敏度為81.3%~100.0%，特異度為66.7%~97.7%，準(zhǔn)確度為90.7%~94.7%。良性細(xì)針穿刺結(jié)果有助于避免不必要的甲狀腺手術(shù)。存在惡性細(xì)胞的良性細(xì)針穿刺結(jié)果是確定手術(shù)方案（全甲狀腺切除術(shù)、甲狀腺腺葉切除術(shù)以及淋巴結(jié)的清掃程度）的決定性因素。

FNAB作為診斷TC的預(yù)測(cè)因子，其整體準(zhǔn)確度高，尤其對(duì)于孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)患者。在多發(fā)結(jié)節(jié)TC患者中，F(xiàn)NAB的靈敏度最低（30%），特異度最高（100%）；并且FNAB和臨床病理特征可作為T(mén)C患者根治手術(shù)和再手術(shù)決定的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。FNAB陽(yáng)性的TC患者需進(jìn)行甲狀腺根治性切除。既往研究表明，F(xiàn)NAB用于評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的總體準(zhǔn)確性較高，尤其是對(duì)于具有單個(gè)結(jié)節(jié)和在超聲檢查中觀察到具有某些惡性特征的患者。然而，F(xiàn)NAB評(píng)估多結(jié)節(jié)性甲狀腺的準(zhǔn)確性較低。FNAB對(duì)孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的TC預(yù)測(cè)率約為多發(fā)結(jié)節(jié)患者的3倍。

甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)患者可能發(fā)生FNAB取樣的“陰性”結(jié)節(jié)與通過(guò)組織病理學(xué)檢查識(shí)別的“陽(yáng)性”結(jié)節(jié)不是同一個(gè)結(jié)節(jié)，從而導(dǎo)致甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)患者的FNAB結(jié)果假陰性率明顯高于單發(fā)結(jié)節(jié)患者，進(jìn)而指導(dǎo)醫(yī)師采取保守治療方案而延誤病情。因此，對(duì)于術(shù)前不能明確診斷的FNAB結(jié)果，部分學(xué)者認(rèn)為通過(guò)進(jìn)行分子分析可以彌補(bǔ)FNAB診斷的局限性。

2.TC的分子診斷

分子診斷已經(jīng)在多學(xué)科應(yīng)用于臨床診斷及治療，其不僅能夠輔助疾病診斷、評(píng)估預(yù)后，而且是個(gè)體化治療和靶向治療的基礎(chǔ)。分子診斷能夠?yàn)樾g(shù)前細(xì)針穿刺不能明確細(xì)胞學(xué)分類的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供更多的信息。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南提出，若同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)多個(gè)基因突變和重排（如BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARg等）可進(jìn)一步提高TC的檢出率及術(shù)前診斷率。

2.1BRAF

BRAF突變是TC中最常見(jiàn)的基因突變，主要存在于PTC中。BRAF突變是PTC特異性的基因突變類型，正常甲狀腺組織與良性甲狀腺結(jié)節(jié)中均不存在這一突變。研究表明，BRAF突變與TC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤復(fù)發(fā)的甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的BRAF突變率明顯高于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的PTMC患者。

最近的研究表明，若TC患者檢測(cè)出BRAF和TERT啟動(dòng)子、TP53突變以及其他致癌基因（PIK3CA、AKT1）共存時(shí)，更能特異性地提示疾病不良預(yù)后。因此，上述癌基因的發(fā)現(xiàn)可能提示臨床相關(guān)PTC的早期階段。存在BRAF突變的TC患者通常需要進(jìn)一步行甲狀腺全切除術(shù)加上頸部中心淋巴結(jié)清掃，并且對(duì)患者在術(shù)后短期內(nèi)進(jìn)行密切隨訪。BRAF陽(yáng)性對(duì)TC外科手術(shù)的選擇以及手術(shù)范圍的大小具有輔助作用。

2.2RAS

RAS基因的突變率在FTC中為57%，PTC中為21%。在PTC中，RAS突變主要見(jiàn)于濾泡型變異的乳頭狀甲狀腺癌（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，F(xiàn)VPTC）。An等的研究表明，RAS突變對(duì)術(shù)前FVPTC的診斷具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Medici等研究顯示，RAS陽(yáng)性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，尤其是老年患者，經(jīng)常表現(xiàn)為良性表型。盡管RAS致癌基因突變?cè)黾恿藧盒阅[瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但上述研究表明大多數(shù)RAS陽(yáng)性的TC具有低風(fēng)險(xiǎn)表型。RAS陽(yáng)性的TC均無(wú)淋巴血管浸潤(rùn)、甲狀腺外浸潤(rùn)或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；并且所有的RAS陽(yáng)性惡性腫瘤均為FVPTC，而在經(jīng)典的PTC中未檢測(cè)到RAS突變。

2.3RET/PTC

RET原癌基因重排常見(jiàn)于PTC。這些重排在PTC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。它起源于RET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域序列與50個(gè)異源基因序列的融合，所得的嵌合癌基因稱為RET/PTC。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了13種不同類型RET/PTC重排；RET/PTC1和RET/PTC3占所有重新排列的90%以上。Sapio等研究表明，存在RET/PTC癌基因的良性甲狀腺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)速度比無(wú)RET/PTC癌基因的結(jié)節(jié)更快。因此，若在良性結(jié)節(jié)中檢測(cè)到RET重排，表明結(jié)節(jié)有更易增大的傾向，這可能有助于臨床醫(yī)師選擇更合適和及時(shí)的治療方案。

Ko等研究表明，進(jìn)行RET/PTC1重排檢測(cè)可以提高術(shù)前PTC的診斷率。對(duì)于術(shù)前細(xì)胞學(xué)診斷存在BRAF或RAS突變，且仍不能明確分型的甲狀腺結(jié)節(jié)，其惡性風(fēng)險(xiǎn)較高。既往研究證明，這些結(jié)節(jié)多數(shù)在術(shù)后證實(shí)為PTC。與術(shù)中快速冰凍切片相比，術(shù)前對(duì)該結(jié)節(jié)進(jìn)行RET/PTC1重排檢測(cè)，，可進(jìn)一步提示其惡性風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于更早制訂明確的治療方案。

2.4PAX8/PPARg

PAX8/PPARg基因?yàn)镻AX8-PPARγ的融合蛋白（PAX8-PPARγ fusion protein，PPFP）。PPFP主要存在于FTC中。細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)不足以在甲狀腺活檢標(biāo)本中區(qū)分FTC與良性病變。具有不能確定細(xì)胞學(xué)分類的甲狀腺結(jié)節(jié)中PPFP分子的檢測(cè)可以提示結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)高并且需要手術(shù)治療。Nikiforov等研究發(fā)現(xiàn)，5個(gè)不能確定細(xì)胞學(xué)分類的結(jié)節(jié)在活檢標(biāo)本中檢測(cè)出PPFPRNA，術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)5個(gè)結(jié)節(jié)均為惡性。因此，PPFP能作為患者臨床決策的有效指標(biāo)。

在諸多檢查方法中，高分辨率的超聲成像憑借其無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、經(jīng)濟(jì)、操作方便等優(yōu)勢(shì)，成為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法。然而甲狀腺結(jié)節(jié)病理類型多樣，超聲對(duì)部分不典型病變的診斷仍有一定困難，以至誤診或漏診。

多數(shù)研究表明，US-FNAB結(jié)合分子標(biāo)志物檢測(cè)可提高FNAB對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確度，同時(shí)降低了診斷性手術(shù)的治療風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討及規(guī)范甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)分子標(biāo)志物，將其運(yùn)用于臨床，進(jìn)行甲狀腺惡性腫瘤的臨床診斷，術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)后評(píng)估意義重大。

3.甲狀腺結(jié)節(jié)診斷方法的展望

超聲及分子標(biāo)志物檢查的目的在于精確地對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行定性診斷與風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估，以提高惡性結(jié)節(jié)的早期檢出率，從而降低甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷性手術(shù)率；并且指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂更加合理的手術(shù)方式，以提高患者的生存質(zhì)量。目前，包括超聲造影、超聲彈性成像、US-FNAB以及分子診斷技術(shù)在內(nèi)的各種新型超聲診斷方法不斷應(yīng)用于臨床，部分新技術(shù)尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各種新的檢查技術(shù)診斷率也有待提高。因此，若能應(yīng)用多種檢測(cè)方法共同診斷甲狀腺結(jié)節(jié)，或許能提高TC的術(shù)前診斷率。

來(lái)源：王子瑤,沈嚴(yán)嚴(yán).超聲與分子標(biāo)志物診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2018(02):152-155.